Нижнедевицк возник как село Нижняя Девица на реке Девица в конце XVII века. Основали его потомки мелких служивых людей, охранявших в XVII веке южные окраины России от набегов крымских и ногайских татар.
Переломным для села стал 1779 год, когда при новом административном делении оно было передано из Старооскольского уезда в Воронежскую губернию и переведено в статус уездного города Нижнедевицк. Сюда были перевезены административные здания из упраздненного города Костёнок (Сейчас это село Костёнки Хохольского района). В них были размещены уездный суд, городская полиция, казначейство, земский суд.
С этого времени город становится центром обширного уезда, куда вошли территории современного Нижнедевицкого, частично Хохольского, Репьёвского районов Воронежской области, а также Белгородской и Курской областей.
В 1781 году Екатерина II утвердила герб и план города, ядро застройки которого сохранилось по настоящее время.
В 1794 году в Нижнедевицке имелось 316 домов и проживало 930 человек, строилась каменная церковь, гостиный двор с мясными лавками, в предместьях находились кузницы.
В 1821 году проездом из Воронежа в Курск император Александр I останавливался на ночлег в Нижнедевицке.
Начало народному просвещению в уезде было положено открытием в 1841 году в Нижнедевицке церковно-приходского училища. С 1842 по 1850 годы в уезде было открыто 5 приходских училищ, деньги на содержание которых собирали с государственных крестьян (в среднем по 135 руб. 70коп. в год на училище).
Первая больница на 12 коек была открыта в уездном центре еще в 1842г., в 1889г. – аптека.
В 1875 году вступила в строй телеграфная станция, в 1899 году - первая публичная библиотека.
В 1913 году в Нижнедевицке появились водопровод, электростанция, телефон, музей народного образования.
В 1926 году в Нижнедевицке появилось радио. К началу 1937 года в районе насчитывалось 25 эфирных радиоточек. Нижнедевицкий радиоузел обслуживал 177 радиоточек. В 1981 году введено в эксплуатацию Новое здание узла связи.
В 1928 году, после упразднения уезда, Нижнедевицк утратил статус города, стал селом и центром Нижнедевицкого района Центрально-Чернозёмной области.
В 1934 году район вошёл в состав Воронежской области
В годы Великой Отечественной войны Нижнедевицкий район, как и вся Воронежская область, был ареной жестоких военных действий.
В июле 1942 г. фронт подошел к границам района. Танковым соединениям генерала Г. Гудериана противостояли 116-я отдельная танковая бригада и сухопутные части. 3 и 4 июля под Нижнедевицком шли ожесточенные бои, и райцентр был захвачен немцами.
Оккупация продолжалась семь месяцев. В ходе наступательной Воронежско-Касторненской операции в конце января-начале февраля 1943 г. произошло освобождение района. В освободительной операции принимали участие 129-я стрелковая и 16-я истребительная бригады, 183-я и 303-я стрелковые дивизии, 25-я стрелковая дивизия им. В. И. Чапаева, а также 2-я воздушная армия.
Звания Героя Советского Союза были удостоены два уроженца Нижнедевицкого района В. Н. Костин и И. Н. Плохих, а С. К. Попов стал кавалером 3-х орденов Славы.
Вторая половина ХХ века была отмечена бурным развитием экономики и социальной сферы района. В Нижнедевицке были построены две средние школы, административные здания, маслозавод, птицефабрика, больница с поликлиникой, торговый центр, дом культуры и др. В 1993 году в Нижнедевицк пришёл природный газ.
В 2004 году Нижнедевицкий район наделён статусом муниципального района.